我国科学家揭示大脑中NMDA受体功能多样性的分子基础

NMDA（N-methyl-D-aspartic acid）受体是大脑中最重要的兴奋性谷氨酸门控离子通道，可介导突触传递和可塑性，调控神经发育学习记忆等多种脑功能。其功能异常涉及诸多神经或精神疾病的发生发展，是药物研发的重要靶点。NMDA受体通常由两个必需GluN1亚基和两个可变GluN2（2A-2D）亚基组装成异源四聚体通道。不同NMDA受体亚型在表达分布和生物物理学性质上具有多样性，但目前人类对于决定这些功能多样性的分子基础知之甚少。

近日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究团队揭示了GluN1-N2D亚型NMDA受体在激动剂、竞争性拮抗剂和“可变剪接5号外显子”结合状态下的构象特点及转换机制。该团队创新性地在激动剂结合域的相互作用交界面引入了一对二硫键，发现这种交联能显著性提高GluN1-N2D受体的通道活性，进而揭示了GluN1-N2D亚型的门控机制及决定其生物物理特征的结构基础。该团队还发现，在小脑高表达的GluN1-N2C受体采取了独特的非对称构象，这一特性也决定了亚基选择性抑制剂PYD-106只能结合相同基因编码的两个GluN2C中的一个亚基。此外，研究团队还解析了在小脑颗粒细胞中高表达的三异四聚GluN1-N2A-N2C受体的三维结构，并发现其中的GluN2A和GluN2C亚基分别整合了对应二异四聚体中的一个单体构象。相关发现对于深度理解大脑中不同亚型NMDA受体的功能多样性及研发亚型选择性小分子药物提供了理论基础。相关研究结果于2023年3月23日以“Distinct structure and gating mechanism in diverse NMDA receptors with GluN2C and GluN2D subunits”为题发表在《Nature Structural & Molecular Biology》杂志上。

注：此研究成果摘自《Nature Structural & Molecular Biology》，文章内容不代表本网站观点和立场。